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維生素E原料產能寡頭壟斷成型

2016年6月12日

  近年來,維生素E的市場價格一路走低,2015年從1月初到12月底,其跌幅達到了27%左右。但進入2016年后,維生素E的市場價格開始企穩并有所回升。而且自2016年2月底以來,維生素E的價格漲勢強勁。

  生意社數據顯示,2016年2月底,我國市場上飼料級維生素E的市場價格還在每噸41000元人民幣左右,到3月下旬,維生素E的價格已達到每噸50000元人民幣左右,短短20多天里上漲了20%左右,引起行業的關注。

  產量不斷上升

  維生素E具有較強的抗氧化能力,可以提高機體免疫能力、生育能力等,為一種常用藥品兼營養保健品。目前維生素E已成為國際市場上用途最多、產銷量極大的主要維生素品種,與維生素C、維生素A一起被列為維生素系列三大支柱產品。

  目前,全球絕大部分維生素E為合成品,占總產量的80%左右,天然維生素E只占20%左右。近些年,合成維生素E的產量增長速度很快,特別是美國、德國、日本等國的產量更是成倍增長。美國是全球合成維生素E的第一大生產大國,產量占世界維生素E總產量的40%左右,德國、瑞士、日本、法國等也是維生素E生產大國。目前,全球維生素E的生產能力為11萬噸左右,生產巨頭有帝斯曼、巴斯夫等公司,這些公司的產量占世界合成維生素E產量的50%左右。

  我國維生素E最早于1959年由上海中國藥物公司開發投產,以后全國有多家企業開始生產。生產工藝是以苯酚為起始原料,經過甲基化、磺化和硝基化等6步反應制得甲基苯酚,然后再與植物醇或異植物醇進行縮合反應,最后進行乙酰化反應得到維生素E。

  自20世紀60年代起,合成維生素E相繼在上海、北京等地投入工業化生產,但產量很少,僅為數噸。在以后的20多年里,我國合成維生素E的年產量幾乎沒有增長,維持在3噸左右。

  改革開放后,我國合成維生素E的產量開始不斷增長。1981年全國產量為12噸,1983年達到44噸,1985年為136噸,1987年增長到292噸。進入90年代后,產量繼續大幅增長,1991年為373噸,1994年達到618噸,1997年增長到1903噸,1998年達到4319噸,1999年為4800噸。進入21世紀后,我國合成維生素E的產量延續高速增長的勢頭,在21世紀初產量就突破了萬噸水平,以后繼續一路高歌猛進。現在我國已成為全球最大的維生素E生產大國,年生產能力達到8萬余噸,年產量達7萬余噸。

  產能相對集中

  據國家食品藥品監督管理總局網站有關統計資料顯示,截至2016年3月底,全國共有維生素E原料藥生產批準文號8個,主要生產企業有:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠、安徽大東方藥業有限責任公司、重慶西南合成制藥有限公司、浙江新和成股份有限公司、無錫福祈制藥有限公司、陜西西岳制藥有限公司等。

  維生素E的制劑產品劑型較多,既有單方制劑,如:維生素E軟膠囊(天然型)、維生素E軟膠囊、維生素E片、維生素E注射液、維生素E膠丸、注射用脂溶性維生素(Ⅰ)、注射用脂溶性維生素(Ⅱ)、維生素E乳劑等。也有復方制劑,如:維生素EC顆粒、維生素AE膠丸、維胺酯維E乳膏、尿素維E乳膏、維爾康膠囊、維生素EC顆粒、維生素EC片、維生素E煙酸酯膠囊、維生素E煙酸酯膠丸、維生素E煙酸酯軟膠囊、亞油酸維生素E膠丸/二維蘆丁片、維生素EC咀嚼片、六維磷脂軟膠囊、小兒十維顆粒等,能滿足到不同人群的用藥需求。

  截至2016年3月底,全國共有維生素E制劑生產批準文號389個,其中生產批文號較多的制劑品種有:維生素E軟膠囊有163個生產批準文號,維生素E煙酸酯膠囊劑有57個生產批準文號,維生素E片劑有54個生產批準文號。如今,國內維生素E制劑生產企業有百余家,分布在全國各地。

  據國家食品藥品監督管理總局網站公開的有關統計數據顯示,截至2016年3月底,全國有多家企業取得維生素E的25個GMP認證,其中獲得GMP證書較多的企業主要有:浙江新和成股份(4個)、浙江醫藥新昌制藥廠(3個)、西南合成制藥(3個);浙江醫藥維生素廠、羅氏(上海)維生素公司、北大醫藥、浙江金立源藥業、陜西西岳制藥分別獲得2個;浙江巨泰藥業、安徽大東方藥業、浙江諾金藥業、東北制藥總廠、浙江昂利康制藥分別獲得1個。

  維生素E的合成工藝需要經過20余步反應,反應步驟多、工藝路線長,技術要求高,其生產設備大部分為專用設備,技術壁壘較高。因此,長期以來全世界只有少數幾個企業生產維生素E。

  多年來,全球維生素E的生產企業主要有荷蘭帝斯曼、德國巴斯夫和我國的浙江醫藥、新合成等4家,四大公司合計約占全球維生素E產能的90%,形成寡頭壟斷格局。其中荷蘭帝斯曼和德國巴斯夫約占50%的產能,荷蘭帝斯曼年產能為25000噸,德國巴斯夫年產能為20000噸。浙江醫藥和新和成約占40%的產能,浙江醫藥年產能為22000噸,為維生素E產量國內最大,全球第二大生產商。新和成年產能為15000噸。多年來,我國除了新和成和浙江醫藥以外,還有西南合成等企業也生產維生素E原料藥,西南合成目前年生產能力為4000噸。

  技術獲得突破

  目前,維生素E四大企業均是以間甲酚等為基礎原料,經過20多部化學反應制備維生素E,具有很強的技術壁壘。

  維生素E 的化學合成需要兩個關鍵中間體:異植物醇(支鏈)和間甲酚(主環),它們對維生素E的生產具有十分重要的作用。

   (1)異植物醇合成。異植物醇需要經過甲基庚烯酮進而生產芳樟醇、植物酮等最終合成出異植物醇。目前生產甲基庚烯酮主要有3條工藝:丙酮與乙炔工藝(Roche 法);異丁烯、甲醛和丙酮工藝(BASF 法);異戊二烯工藝。經甲基庚烯酮生產芳樟醇則有兩條工藝:格氏法和催化加氫法。

  我國從上世紀80 年代起,便突破了異植物醇的合成工藝,最多時有近16 家企業生產維生素E,經過不斷整合退出,最終集合到浙江醫藥、新和成和西南合成3家。

   (2)三甲基氫醌合成。成功突破異植物醇的合成工藝后,另一個中間體三甲基氫醌就成了國內企業生產維生素E的關鍵因素。三甲基氫醌的傳統生產工藝是以間甲酚為起始原料,國際市場上40%的間甲酚用于維生素E的生產,60%用于農藥、香料、抗氧化劑等。

  間甲酚的生產工藝主要有3種:傳統工藝、氯代工藝和異丙基甲苯工藝。國內企業主要掌握硫化-堿化的傳統工藝,但該工藝對生產設施腐蝕較大,間甲酚的產率不高;國外企業則掌握異丙基甲苯工藝,間甲酚產率較高,且不產生鄰甲酚;氯代工藝的污染較嚴重,一般不被采用。

  國外生產間甲酚的主要公司有:美國Merisol 公司、美國通用電氣、德國巴斯夫公司、德國朗盛公司、法國羅納-普朗克公司、日本三菱石化、日本三井公司等。據粗略估算,全球間甲酚生產能力約為6萬噸,其中美國Merisol 公司大約占據全球市場份額的三分之一左右。

  目前,國內間甲酚生產技術水平尚低,生產規模小、產品檔次較低,遠不能滿足國內需求,因此,我國每年需進口大量間甲酚,間甲酚進口價格經過持續上漲后,一直維持在高位。多年來,國內間甲酚、三甲基氫醌中間體的供應被新和成、浙江醫藥的長期訂單全面控制,供應量稀缺。早在2008年,西南合成就曾因三甲基氫醌的供應問題而無法投產;國外安迪蘇公司也是因為長期依賴外購三甲基氫醌等中間體,生產成本過高而不得不退出維生素E市場。

  為了擺脫對間甲酚的依賴,近年來,我國企業加大了技術創新投入,具有自主知識產權的生產工藝正在形成。新和成公司引進了異佛爾酮生產工藝,以丙酮為原料聚合成異佛爾酮,進一步氧化還原成三甲基氫醌。但該方法需要經過異佛爾酮的重排與酰化,對工藝技術的要求較高。

  前不久,湖北能特科技有限公司采用新的合成路線——以對二甲苯為原料,生產三甲基氫醌。對二甲苯來源充足,價格便宜(2016年3月下旬國內市場對二甲苯約為每噸6000元人民幣),反應中間產物2,5 二甲基苯酚亦可用于合成抗高血脂藥物吉非羅齊或染料。

  能特科技公司研發的對二甲苯生產三甲基氫醌工藝路線將對傳統的間甲酚工藝產生巨大沖擊。一方面,可以為新和成、浙江醫藥等已掌握設備與工藝的企業提供2,3,6-三甲基苯酚,幫助其應對進口間甲酚價格較高的狀況;另一方面,還可以直接為新進入維生素E原料藥的生產企業提供2,3,6-三甲基氫醌,幫助其節省建設投入、降低技術壁壘、順利投產。

  作為關鍵中間體之一的三甲基氫醌生產技術的突破,是近年我國維生素E產業的一大技術進步。如果我國成功解決了關鍵中間體三甲基氫醌的供應問題,對于全球維生素E的產銷格局將會產生巨大影響,中國生產的維生素E將會進一步擴大市場份額,掌握市場主動權。

來源(醫藥網) 作者(佚名)

酒泉大得利制藥股份有限公司(m.52tianxi.com)

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