隨著CDE開始對利拉魯肽生物類似藥臨床試驗的指導原則征求意見，這一品種的競爭序幕將拉開帷幕。華東制藥、通化東寶、深圳瀚宇、正大天晴、東陽光等都希望在糖尿病領域的NO.1藥品上分一杯羹。但值得警惕的是，近期政策對糖尿病領域藥品價格的擾動明顯，未來，利拉魯肽及其身后的GLP-1、SGLT-2、DPP-4市場將有何走向？
昨日，CDE公開征求對《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗設計指導原則》的意見。該意見稿從概述、臨床研發(fā)要求、臨床試驗設計要點3個方面闡述了利拉魯肽生物類似藥研發(fā)的一般要求。
利拉魯肽（商品名：諾和力）由丹麥諾和諾德公司研制，于2010年在美國上市，2011年進入中國市場。
利拉魯肽上市后就成為了最暢銷的GLP-1受體激動劑，2018年的全球銷售額達38.5億美元，在全球所有降糖藥中排名第1位。在中國，2017年經醫(yī)保談判后迅速放量。
但環(huán)顧2019年的糖尿病用藥市場，情況越來越復雜：國務院要求城鄉(xiāng)居民糖尿病患者在醫(yī)保目錄范圍內的門診用藥納入醫(yī)保支付，報銷比例提高至50%以上；河北、武漢等地將二甲雙胍、阿卡波糖、胰島素等傳統(tǒng)用藥納入帶量采購；更多GLP-1、SGLT-2創(chuàng)新藥降價進醫(yī)保；大量生物類似藥、仿制藥兵臨城下。
01.利拉魯肽獨大，醫(yī)保談判能否攪局？
根據(jù)相關統(tǒng)計，2018年全球糖尿病市場規(guī)模已達450億美元，相比上一年增速回落至1.5%，出現(xiàn)這種情況主要是因為三代胰島素專利相繼到期，生物類似藥競爭導致整個胰島素銷售額出現(xiàn)下降趨勢。但同時GLP-1受體激動劑市場快速擴容，2018年規(guī)模已經達到93億美元，年均復合增長率達到了35.7%，成為整個糖尿病市場的主要驅動力。
而未來，糖尿病用藥市場或將遭到GLP-1生物類似藥的沖擊。
目前，全球范圍內暫無利拉魯肽生物類似藥上市。但同樣是GLP-1受體激動劑的度拉糖肽2018年銷售近32億美元，緊隨其后，且是目前禮來最大的產品。
利拉魯肽雖然一直是全球大賣的降糖藥，但是因為價格原因，一直未能打開中國市場。進入中國6年后的2017年通過談判納入了國家醫(yī)保目錄，利拉魯肽才在中國市場有比較明顯的放量，2018年銷售收入增長了73%，達到5.21億丹麥克朗（約8250萬美元），已經占到中國整個GLP-1藥物87%的市場份額，但還僅占整個糖尿病藥物市場1.3%的份額。
數(shù)據(jù)顯示，國內公立醫(yī)院主流用藥仍以胰島素和二甲雙胍為代表的口服降糖藥為主。醫(yī)藥魔方報道，2017年糖尿病藥物中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑及SGLT-2抑制劑等創(chuàng)新藥物在中國的總銷售額為人民幣18億元，僅占市場份額的3.4%，而同期這三類藥品在美國的總銷售額為147億美元，占市場總份額的42.6%，已成為緊隨胰島素后，三大糖尿病主要用藥。
可見，在中國的糖尿病市場，GLP-1占比極低，與全球格局相差甚遠。但其未來的增速和空間卻可見一斑。這也是吸引眾多生物類似藥入局的原因。
2018年1月，中華醫(yī)學會糖尿病學會分（CDS）編寫的《中國2型糖尿病防治指南》將GLP-1提升至二聯(lián)治療方案之一，即無法被二甲雙胍單藥所控制的患者，可以在早期加用GLP-1、DPP-4、SGLT-2或胰島素進行聯(lián)合注射治療。此外，如果二聯(lián)治療血糖控制仍不達標，可聯(lián)合使用3種不同機制的降糖藥物。這一定程度上是提高了GLP-1在治療糖尿病藥物中的地位。
全球GLP-1市場中，利拉魯肽、度拉糖肽和諾和諾德最新的索馬魯肽就占據(jù)了90%左右的份額。而在國內，Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內已獲批的GLP-1受體激動劑主要有7個，分別是短效制劑艾塞那肽（阿斯利康）、貝那魯肽（仁會生物）、利拉魯肽（諾和諾德）和利司那肽（賽諾菲）；長效抑制劑洛塞那肽（豪森）、艾塞那肽微球（三生制藥）、度拉糖肽（禮來）。
但由于此前僅有利拉魯肽進入醫(yī)保，放量效果明顯，占據(jù)了絕大部分市場。
但在今年的醫(yī)保談判中，阿斯利康（三生制藥）的艾塞那肽、賽諾菲的利司那肽談判成功，成為攪局者，但在利拉魯肽和度拉糖肽的臨床數(shù)據(jù)下，以及未來索馬魯肽的入局，格局將如何改變，還很難說。
02.生物類似藥或將沖擊
根據(jù)Insight數(shù)據(jù)，目前針對利拉魯肽進行申報的企業(yè)至少達到11家，包括通化東寶、華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥、正大天晴、深圳瀚宇、圣諾制藥、廣東東陽光等。
中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數(shù)據(jù)顯示，通化東寶正在進行與諾和諾德的利拉魯肽比較的三期臨床試驗，華東醫(yī)藥的三期臨床也已于今年一季度全面開展，預計年底完成，明年初申報上市。
此外，進度更快的還有深圳翰宇藥業(yè)，11月20日其產品上市申請獲藥審中心承辦，本次按照新4類仿制藥報上市。
此外，上個月東陽光藥稱擬以20.57億元收購焦谷氨酸榮格列凈和利拉魯肽，其中國家1類新藥焦谷氨酸榮格列凈（SGLT-2）目前準備開展III期臨床試驗，生物制劑利拉魯肽正在準備同步開展I期及III期臨床試驗。
可以預見，未來兩年，生物類似藥將陸續(xù)上市，而遭遇仿制藥的不僅是利拉魯肽，在SGLT-2、DPP-4等創(chuàng)新降糖藥上，也都各有追逐者。
但各家需要警惕的是，糖尿病領域在2019年經歷了多重政策的影響。首先是年初，總理在今年《政府工作報告》中提出要做好常見慢性病防治，把高血壓、糖尿病等門診用藥納入醫(yī)保報銷。隨后國務院提出，對參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)保的3億多高血壓、糖尿病患者，將其在國家基本醫(yī)保用藥目錄范圍內的門診用藥統(tǒng)一納入醫(yī)保支付，報銷比例提高至50%以上，各地紛紛跟進政策。
其中較為引人注目的便是河北，該省對城鄉(xiāng)居民高血壓糖尿病門診藥品進行了集中采購。此次采購涉及6個糖尿病用藥，例如二甲雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿卡波糖、消渴丸等，其中其中，石藥歐意的二甲雙胍片報價0.043元/片，降幅高達94.7%，北陸藥業(yè)的“格列美脲片”降幅為79.5%，華東制藥的阿卡波糖片降幅為59.3%。
緊接著，糖尿病主要用藥胰島素也遭遇了集采。12月公布的武漢市帶量采購納入了胰島素。米內網數(shù)據(jù)顯示，2018年重點省市公立醫(yī)院化學藥糖尿病用藥市場規(guī)模上漲至67.7億元。胰島素及其類似藥作為主要的治療藥物，市場份額超過37%，2018年在重點省市公立醫(yī)院終端的銷售額超過25億元。2018年重點省市公立醫(yī)院化學藥胰島素及其類似藥Top 10品牌合計市場份額保持在95%左右。Top 10品牌中，外資企業(yè)占了7個席位。
可以預見的是，胰島素的價格體系也將被擾動，同時國產替代的趨勢或將加快。
隨著國產GLP-1及其類似物的上市，利拉魯肽是否會遭遇相同的情況？但至少目前看來，國產GLP-1還沒有造成太大的威脅，且諾和諾德的長效GLP-1索馬魯肽不僅臨床表現(xiàn)較好，后續(xù)或還將有口服劑型上市。
但在今年的醫(yī)保談判中，遭遇靈魂砍價的達格列凈便最終大幅降價，而其首仿或將落戶魯抗，其上市申請已在年中提交。
一面是醫(yī)保的不斷利好，利拉魯肽、達格列凈原研分別進入醫(yī)保，但同時，隨著大批生物類似藥、仿制藥的跟進，未來這一慢病領域是否會大范圍納入集采，再次觸動價格，還很難說。但至少從國外的用藥結構來看，GLP-1國內市場還遠未被開發(fā)。