新冠肺炎疫情在全球的蔓延，使原料藥在醫藥產業鏈中的作用受到廣泛關注。實際上，談到原料藥（API），就避不開中間體，中間體是原料藥工藝步驟中產生的、必須經過進一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料；從廣義上來說，原料藥行業既包括API也包括中間體。目前在科學界，有關原料藥中間體的利用方式和使用效率研究越來越熱。

我國中間體研究質量穩步提升

在生物醫學數據庫即NCBI的pubmed子數據庫，對中間體相關關鍵詞進行檢索可以發現，近10年間，中間體相關科學文獻的發表數量持續攀升，其中在2010年、2016年和2018年的增長率均超過了15%。在2019年發表的中間體相關論文中，關鍵詞出現的頻度總數為8802.3668次，所涉及科學文獻的影響因子總數為3514分，兩者數值比約為2.5。

在總體詞頻分布中，“非晶態固體分布”和“溶解”是2019年度出現頻次最高的中間體相關關鍵詞匯，其次為“晶體結構”“液質聯用技術”“化學計量學”和“藥代動力學”。

對比關鍵詞所在文獻的影響因子來看，2019年，取得突破性進展最多的領域關鍵詞同樣也是“非晶態固體分布”和“溶解”；其次為“生物利用度”“藥代動力學”“拉曼光譜學”和“溶解度”。

為了使出現頻度和影響因子具有相同權重的判斷效果，采用1∶2.5倍的綜合權重相加法（即綜合得分=2.5×頻度+影響因子）對各個關鍵詞進行評分，綜合得分在前10名的關鍵詞排名如表。

隨后，筆者對我國近年發布的中間體相關科學文獻數據進行了梳理，可以看到如圖趨勢。

從圖中可以看出，我國中間體文獻的年平均發表數量并未呈現逐年上升趨勢，但是文獻質量（影響因子平均數）穩定上升。這種現象表明，我國中間體領域相關文獻質量提升水平已經超過了數量提升水平。

我國中間體領域基礎研究偏弱

對我國近3年的中間體全部科學文獻關鍵詞進行頻度統計發現：“人體血漿”在我國中間體類科技文獻中的出現頻度最高，其次為“液質聯用”“藥代動力學”“晶體結構”和“藥物耐受”。

對比世界總體水平，關于中間體在“液質聯用”“藥代動力學”和“晶體結構”方面的關注度中外是一致的，其中我國在“液質聯用”技術的科研依賴度上要高于國外。“人體血漿”和“藥物耐受”兩個特色高頻詞匯的出現或許能夠說明，在我國的中間體科研領域，相較于國外更加偏重于臨床相關研究。而對于該領域內偏向基礎研究的“非晶態固體分布”以及“化學計量學”“拉曼光譜學”等高端學科詞匯，我國涉及較少。

我國科學家的前沿研究

除此之外，值得我們欣喜的是，在2019年和2020年發表的中間體領域科學文獻中，有3篇文獻的影響因子得分超過了9分，其中兩篇文獻來自于我國，且我國論文所涉及期刊的影響因子數值要高于英國論文。從具體的文章內容來看，兩篇中文文獻均是涉及化學反應原理的突破，而英國文獻關注點則集中于生物藥赫賽汀的原料差異。

重慶大學李楊教授課題組的科研方向集中在兩個領域：合成有機化學與生物無機化學。在該研究綜述中，李楊系統介紹了課題組近些年在芐基傳統領域中所作出的突破性貢獻。主要包括在芳烴的基礎上，通過多種形式的芐基中間體，引入兩個以上官能團的多種策略，為簡化合成步驟、拓展合成思路及降低工業成本提供了具有價值的研究經驗。而來自浙江大學的陸展教授，主要從事基于手性配體設計的地球豐產過渡金屬不對稱催化和可見光催化反應研究。該研究中主要通過光氧化還原和鎳雙重催化等傳統手段，實現了1，1-二芳基烷烴的不對稱耦合反應，并引入位阻型手性雙咪唑啉配體作為關鍵中間產物，解決了反應中的手性難題，進而拓展了不對稱耦合反應的合成思路。

與此同時，英國曼徹斯特大學的Bar ranPE則將研究目標放在了更為前沿的抗體原料藥領域，利用多種質譜方法對3批赫賽汀抗體進行了檢測，其中2個批次為標準的mAb抗體，一組為完整的Fc片段。檢測手段包括用天然離子遷移質譜法研究糖基化反應的構象變化、用離子遷移質譜法檢驗mAb的原子碰撞能量，并最終采用正交技術評估批次間的變異性。

或許從實驗手段上來看，英國曼徹斯特大學的混合型質譜研究手段更為先進，且所針對的研究對象——赫賽汀更為前沿，經濟價值更高，技術空白更大。但是，我國科研人員的研究更多的是對原有基礎領域的進一步拓展，相對難度更大，而且更需要扎實的功夫和技術打磨。對于我國的大多數患者來說，目前抗體等生物藥仍是醫療“高端品”。對于化學藥原料工藝的改進，進一步壓縮成本拓展原料來源，對于大多數國人來說更為實際高效；而在這方面的技術積累中，我國科學家無疑正行走在高速超車道上。

如果今天有人問中國的原料藥中間體前景是否可期？我們可以堅定地回應：是的！